(주)코아스템켐온
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1. Low molecular weight dextran sulphate (LMW-DS ILB ® )

○ 신경퇴행성 질환에 대한 영향: Logan 등(2022)은 Figure 1에서처럼 상품명 LMW-DS ILB ® 인 L ow molecular weight(저분자) dextran sulphate(덱스트란 황산)이 헤파린-결합성 생장인자( heparin-binding growth factors , HBGF)의 활성화 및 혈액으로의 방출을 통해 APTT(Activated Partial Thromboplastin Time, 활성화부분트롬보플라스틴시간)를 연장시킨다. APTT는 혈장에 시약을 첨가 후, 섬유소 응괴가 형성되는데 걸리는 시간을 측정하여 환자의 혈액응고가 적절하게 일어나고 있는지 평가하는 검사이다. ILB ® 는 HGF-Glypican-3 결합에 경쟁적 저해제의 역할을 통해 순환계로 HBGF의 pulse release(심박출)에 영향을 주며 또한, 성장인자 신호전달체계를 조율한다. 이와 같은 조율은 sTBI(severe traumatic brain injury, 외상성 뇌손상)와 사람의 다양한 신경퇴행 조건을 가진 동물모델에서 ILB ® 영향의 평가를 기능 및 유전자 발현의 분석을 통해 상당한 유사성이 있다는 것이 증명되었다. 또한, 분석을 통해 성장인자의 활성화에 대한 ILB ® 의 단계적 영향이 있는 것으로 확인되었다. 이러한 긍정적인 결과는 ALS 질환 자체에 의해 영향을 받은 분자 및 세포의 수준에서 기능 장애에 대한 유전자 발현의 영향에 기인하는 것으로 이해되고 있다.

○ ALS에 있어서 ILB ® 의 MOA( Mode of action): ALS와 관련한 신경퇴행성질환에 ILB ® 의 효능은 HBGF의 생체 활성에 기인한다. 특히 신경 조직의 기능을 저해하는 염증 완화, 신경조직의 생체 에너지 활성화 그리고 glutamate에 의한 과흥분성을 조절하는 전사 및 대사 그리고 면역학적 기전에서 HBGF 활성화를 통해 간세포성장인자(hepatocyte growth factor, HGF)를 비롯하여 뇌유래 신경영양인자(brain-derived neurotrophic factor; BDNF) 등과 같은 영향에 기인한다. 즉, Figure 13 에서처럼 ILB ® 에 의한 HGF 및 BDNF 조율을 통해 glutamate 감소, 신경세포 증식과 재생, 미토콘드리아의 기능 회복 등을 통해 신경세포의 사멸을 막는 것으로 MOA가 설명되고 있다(Logan 등, 2022).

○ ALS 환자에서 ILB ® 주사에 의한 영향: Figure 10은 ALS 환자 13명에게 1 mg/kg ILB를 피하주사 후 시간별 혈중 HGF 농도 변화를 나타낸 것으로 최대 약 60 배 정도 증가가 확인되었다. Figure 11에서는 HGF 농도에서 개별의 차이가 다소 존재하지만 ILB 농도가 증가함으로 HGF의 농도가 증가되는 것이 확인되었다.

Figure 12는 ALS 환자dp ILB 피하주사를 한 후 APTT를 농도-의존적으로 연장시키는 것으로 확인되었다. APTT 연장은 혈액으로 헤파린-결합성 생장인자( heparin-binding growth factors, HBGF) 방출을 유도, Figure 13에서처럼 HGF 및 BDNF 조율을 통해 glutamate 감소, 신경세포 증식과 재생, 미토콘드리아의 기능 회복 등을 통해 신경세포의 사멸을 막는 것으로 추정된다.

○ 결론: ILB® has potential as a disease modifying drug to treat ALS

<참고문헌>

Logan A, Belli A, Di Pietro V, Tavazzi B, Lazzarino G, Mangione R, Lazzarino G, Morano I, Qureshi O, Bruce L, Barnes NM and Nagy Z (2022), The mechanism of action of a novel neuroprotective low molecular weight dextran sulphate: New platform therapy for neurodegenerative diseases like Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front. Pharmacol. 13:983853.